Die 70 km lange Nesque entspringt an der Ostseite des Mont Ventoux und mündet hinter Pernes-les-Fontaines in die Sorgue de Velleron. Die Schlucht, durch die sie sich hier einen Weg durch die Kalkschichten des Plateau de Vaucluse bahnt, ist der eindrucksvollste Teil des Flusslaufs.