Die im Jahr 1494 von Christoph Kolumbus gegründete Siedlung La Vega Vieja wurde 1562 durch ein Erdbeben zerstört. Neben La Isabela an der Nordküste ist sie die wichtigste Ausgrabungsstätte aus dieser Zeit. Die spanische Krone verlieh der Siedlung 1505 den Status einer Stadt und 1508 ein Wappen, während der Papst hier 1511 einen der ersten drei Bischofssitze Amerikas einrichtete und den ersten Bischof der Neuen Welt ernannte (Fray Pedro Suárez de Deza). Der Vizekönig Diego Kolumbus hatte hier seine Sommerresidenz. Die Stadt wuchs dank ihrer Goldgießerei rasch an.