An dem 1468 begonnenen und im 18. Jh. fertig gestellten Heiligtum war eine Anzahl von Künstlern tätig, darunter Sangallo, Bramante und Vanvitelli. Die Kirche mit ihrer nüchternen und harmonischen Fassade (mit dreiteiliger Apsis) hat drei Bronzetore. Die Sakristei von San Marco mit Fresken von Melozzo da Forli und die Sakristei von San Giovanni, ausgeschmückt von Luca Signorelli, bereiten auf die Entdeckung der prachtvollen Santa Casa aus Marmor an der Vierung vor.