Die Altstadt, die sich zwischen der Saône und Fourvière erstreckt, besteht aus drei Stadtteilen (Saint-Jean, Saint-Paul und Saint-Georges). Hier waren früher alle Innungen ansässig, darunter auch die der Seidenweber: Bei einer Zählung zum Ende der Herrschaft Franz I. wurden 18 000 Webstühle erfasst. Händler und Bankiers bauten hier ihre stattlichen Residenzen, die das besondere Flair der Altstadt bis heute prägen. Über 300 dieser Palais sind erhalten. Entsprechend der Entstehungszeit der Häuser sind vier verschiedene Stilrichtungen vertreten: Häuser im Flamboyantstil, im Stil Hochrenaissance (die schönsten), im Stil der französischen Renaissance, den Philibert Delorme einführte, sowie Gebäude vom Ende des 16. Jh. im frühklassizistischen Stil mit strenger Linienführung. In der Altstadt trifft man auf die zahlreichen Traboules, den typischen schmalen Durchgängen zwischen den Gebäuden (z. B. zwischen Rue Saint-Jean, Rue des Trois-Marie und Quai Romain Rolland oder zwischen Rue Saint-Georges und Quai Fulchiron), die im rechten Winkel zur Saône angelegt sind und meist mit Spitzbögen überwölbt sind. Typisch sind auch die wunderschönen Innenhöfe mit Galerien im Stil der Renaissance.