Der Palacio Nacional (Nationalpalast) war seit seiner Erbauung durch die Spanier im 16. Jh. der Sitz der politischen Macht von Mexiko und nimmt die gesamte Ostseite des Zócalo ein. Über dem Haupteingang hängt eine Glocke, die einmal im Jahr zum "Grito de Dolorès", dem "Unabhängigkeitsschrei", den der mexikanische Präsident am Unabhängigkeitstag ausruft, läutet. Im Palacio Nacional befinden sich heute hauptsächlich Ministerien und Behörden, doch berühmt ist er für die Fresken von Diego Rivera. Die in den 1930er Jahren ausgeführten Wandmalereien stellen in beeindruckender Weise die mexikanische Geschichte dar.