Der Bahnhof im spanischen Kolonialstil (Bakewell & Brown Jr., 1915) mit den zwei hervorstechenden, eleganten Türmen wurde gebaut, um mit dem wachsenden Ansturm an Besuchern fertig zu werden, die hierher kamen, um die Panama-California Exposition in Balboa Park zu besuchen. Das Santa Fe Depot ersetzte damals einen kleineren Bahnhof, der 1885 für die Santa Fe Railroad errichtet worden war. Die Innenhalle ist mit kunstvollen gelb-blauen Fliesen verkleidet.