Am westlichen Ende des Mission Valley thront dieses prächtige weiße Museumsgebäude (William Templeton Johnson, 1929). Das Wahrzeichen von San Diego ist von imposanten Türmen gekrönt und mit Elementen im spanischen Kolonialstil ausgestattet. Die fünf Ausstellungen in diesem Gebäude im Mission-Revival-Stil befassen sich mit der Frühgeschichte der Region. Zu den Highlights gehört eine bemerkenswerte Sammlung von Möbelstücken der spanischen Renaissance und eine Ausstellung zu den Indianern der Region, in der die verheerenden Folgen der Kolonialisierung während der spanischen und mexikanischen Zeit dargestellt werden.